4412013-000491-14 OVARIO 010-10-201402-11-201716-12-201306-01-201510-08-2019 Estudio de fase II/III, prospectivo, multicéntrico, abierto, controlado con fármaco activo y randomizado para evaluar la eficacia y seguridad de masitinib en combinación con gemcitabina frente a gemcitabina sola para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico resistentes refractario al tratamiento de primera línea con platino o como tratamiento de tercera línea. A prospective, multicentre, open-label, centrally allocated, active-controlled, phase 2/3 study to evaluate the efficacy and safety of masitinib in combination with gemcitabine versus gemcitabine alone in advanced / metastatic epithelial ovarian cancer patients in second line being refractory to first line platinum treatment or in third line Estudio de fase II/III, prospectivo, multicéntrico, abierto, controlado con fármaco activo y randomizado para evaluar la eficacia y seguridad de masitinib en combinación con gemcitabina frente a gemcitabina sola para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico refractario al tratamiento de primera línea con platino o como tratamiento de tercera línea. A prospective, multicentre, open-label, centrally allocated, active-controlled, phase 2/3 study to evaluate the efficacy and safety of masitinib in combination with gemcitabine versus gemcitabine alone in advanced / metastatic epithelial ovarian cancer patients in second line being refractory to first line platinum treatment or in third line. Cancer de ovario avanzado/metastásico Advanced or metastatic ovarian cancer Tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico refractario al tratamiento de primera línea con platino o como tratamiento de tercera línea. Advanced/metastatic epithelial ovarian cancer in second line being refractory to first line platinum treatment or in third line. Para ser consideradas elegibles, las pacientes deben reunir los siguientes criterios de inclusión: 1. Mujeres, con confirmación histológica o citológica de cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico, ya sea: a. refractario al tratamiento de primera línea con platino (progresión de la enfermedad mientras recibe tratamiento con platino); b. resistente al tratamiento de primera línea con platino (recaída en de los 6 meses tras el final de la quimioterapia de primera línea); c. paciente candidata a tercera línea de tratamiento (refractario, resistente o sensible a la segunda línea de tratamiento con platino o pacientes que han progresado después de otra quimioterapia como segunda línea de tratamiento). 2. Pacientes recuperadas de todos los efectos secundarios tóxicos agudos del tratamiento anterior o intervenciones quirúrgicas hasta el grado ? 1 según CTCAE v4.03 (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria), salvo los valores analíticos. 3. Pacientes con al menos una lesión diana que puede medirse en una dimensión, según RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). 4. Estado funcional ECOG ? 2 5. Pacientes con una actividad orgánica adecuada: a. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ? 1,5 x 109/l, b. hemoglobina ? 10 g/dl c. plaquetas (Plaq.) ? 75 x 109/l d. AST y ALT ? 3 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática) e. gamma GT ? 2,5 x LSN (? 5 x LSN en caso de metástasis hepática) f. bilirrubina ? 1,5 x LSN (? 3 x LSN en caso de metástasis hepática) g. creatinina normal o, en caso de creatinina anómala, aclaramiento de creatinina ? 50 ml/min (fórmula de Cockcroft y Gault) h. albúminemia > 1 x LIN i. proteinuria < 30 mg/dl (1+) en tira reactiva. Si la proteinuria es ? 1 + en tira reactiva, la proteinuria de 24 horas debe ser < 1,5 g/24 horas 6. Pacientes con una esperanza de vida > 3 meses 7. Paciente con un peso > 40 kg y un IMC > 18 kg/m2 8. Pacientes mujeres ? 18 años 9. Pacientes con un índice de riesgo nutricional (IRN) ? 83,5, es decir, sin malnutrición o con malnutrición moderada. El IRN se calcula de la siguiente manera: IRN = 1,519 x nivel sérico de albúmina + 0,417 x (peso actual / peso básico) x 100. - albúmina sérica (g/l); - cálculo del peso básico con la fórmula de Lorentz para el PC (peso corporal) ideal de mujer: (altura ? 100) ? ((altura ? 150)/2) 10. Las pacientes mujeres en edad de procrear (que participen en el estudio una vez pasado el periodo menstrual y con una prueba de embarazo negativa) deben acceder a utilizar dos métodos anticonceptivos aceptados médicamente (uno para la paciente y el otro para la pareja) durante el estudio y en los tres meses posteriores a la última toma del tratamiento. Los métodos anticonceptivos aceptables incluyen: ? Colocación documentada de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU) y el uso de un método barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/cervicouterino] utilizado con espuma/gel/película/crema/óvulo espermicida); ? Ligadura de trompas documentada (esterilización femenina). Además, debe usarse un método barrera (preservativo o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/cervicouterino] usado con espuma, gel, película, crema u óvulo espermicida); ? Método de doble barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/cervicouterino) con espuma, gel, película, crema u óvulo espermicida; ? Cualquier otro método anticonceptivo con un fallo de eficacia comprobado < 1 % por año; ? Abstinencia, si se corresponde con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. 11. Pacientes capaces y dispuestas a seguir las visitas del estudio y los procedimientos según el protocolo. 12. Pacientes capaces de entender, firmar y fechar el impreso de consentimiento informado en la visita de selección antes de que se lleve a cabo cualquier procedimiento específico del protocolo. 13. Pacientes capaces de entender la tarjeta del paciente y dispuestas a seguir los procedimientos allí indicados en caso de observar signos o síntomas de neutropenia severa o toxicidad cutánea severa. To be eligible the patient must fulfill the following inclusion criteria: 1. Female patient, with histologically or cytologically confirmed advanced / metastatic epithelial ovarian cancer either : a. first line platinum-refractory ovarian cancer (progression during first-line platinum-based chemotherapy) b. first line platinum-resistant ovarian cancer (relapsing within 6 months after the end of first-line chemotherapy); c. candidate to third line treatment (refractory, resistant, or sensitive to 2nd line platinum-based therapy or patients who progressed after other type of chemotherapy in 2nd line). 2. Patient has recovered of all acute toxic side effects of prior therapy or surgical procedures to grade ? 1 Common Toxicity Criteria for Adverse Event (CTCAE v4.03), except for the laboratory values 3. Patient has at least one target lesion that can be measured in one dimension, according to the Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 4. ECOG Performance status ? 2 5. Patient with adequate organ function a. Absolute neutrophils count (ANC) ? 1.5 x 109/L b. Haemoglobin ? 10 g/dl c. Platelets (PLT) ? 75 x 109/L d. AST and ALT ? 3 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases) e. Gamma GT ? 2.5 x ULN (? 5 x ULN in case of liver metastases) f. Bilirubin ? 1.5x ULN (? 3xULN in case of liver metastases) g. Normal Creatinine or if abnormal creatinine, creatinine clearance ? 50 mL/min (Cockcroft and Gault formula) h. Albuminaemia > 1 x LLN i. Proteinuria < 30 mg/dL (1+) on the dipstick. If proteinuria is ? 1+ on the dipstick, 24 hours proteinuria must be < 1.5g/24 hours 6. Patient with life expectancy > 3 months 7. Patient weight > 40 kg and BMI > 18 Kg/m2 8. Female patient ? 18 years 9. Patient with nutritional risk index (NRI) ? 83.5, i.e. with no or moderate malnutrition; NRI is calculated as follows: NRI = 1.519 x serum albumin level + 0.417 x (current weight / basic weight) x 100 - serum albumin in g/L - basic weight calculation with Lorentz formula for ideal BW for women: (height ? 100) ? ((height ? 150)/2) 10. Female patient of childbearing potential (entering the study after a menstrual period and who have a negative pregnancy test), who agrees to use two methods (one for the patient and one for the partner) of medically acceptable forms of contraception during the study and for 3 months after the last treatment intake. Acceptable forms of contraception include: ? A documented placement of an intrauterine device (IUD) or intrauterine system (IUS) and the use of a barrier method (condom or occlusive cap [diaphragm or cervical/vault caps] used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository); ? Documented tubal ligation (female sterilisation). In addition, a barrier method (condom or occlusive cap [diaphragm or cervical/vault caps] used with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository) should also be used; ? Double barrier method: condom and occlusive cap (diaphragm or cervical/vault caps) with spermicidal foam/gel/film/cream/suppository; ? Any other contraceptive method with a documented failure rate of <1% per year; ? Abstinence, when this is in line with the preferred and usual lifestyle of the patient. 11. Patient able and willing to comply with study visits and procedures as per protocol 12. Patient is able to understand, sign, and date the written informed consent form at the screening visit prior to any protocol-specific procedures performed. 13. Patient able to understand the patient card and to follow the patient card procedures in case of signs or symptoms of severe neutropenia or severe skin toxicity. Una paciente no debe incluirse si cumple cualquiera de los siguientes criterios de exclusión: 1. Pacientes con intolerancia a la gemcitabina 2. Pacientes no recuperadas de cualquier toxicidad significativa fruto de tratamientos previos a la visita basal (? grado 2) 3. Pacientes con cardiopatías definidas por, al menos, uno de los siguientes trastornos: a) Pacientes con antecedentes cardíacos recientes (en los 6 meses previos) de: - síndrome coronario agudo, - insuficiencia cardíaca aguda (clase III o IV según la clasificación de la NYHA), - arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular persistente, fibrilación ventricular, muerte súbita reanimada). b) Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III o IV según la clasificación de la NYHA c) Pacientes con trastornos graves de la conducción cardíaca no evitables mediante electroestimulación cardíaca permanente (bloqueo auriculoventricular 2 y 3, bloqueo sinoauricular) d) Síncope de etiología desconocida en los 3 meses previos e) Hipertensión grave no controlada, a juicio del investigador, o hipertensión sintomática. 4. Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. 5. Pacientes con metástasis activa en el sistema nervioso central o con antecedentes de metástasis en el SNC. 6. Pacientes tratadas de un cáncer que no sea cáncer epitelial de ovario durante los 5 años anteriores al reclutamiento, a excepción de carcinoma basocelular o cáncer de cuello uterino localizado. 7. Pacientes con antecedentes de falta de cumplimiento terapéutico o drogadicción/alcoholismo, o consumo excesivo de bebidas alcohólicas o enfermedades psiquiátricas presentes o pasadas que pudieran interferir en la capacidad para cumplir el protocolo del estudio o para dar su consentimiento informado. A patient must not be enrolled if she fulfils one of the following exclusion criteria: 1. Patient intolerant to gemcitabine 2. Patient who has not recovered from any significant treatment toxicities prior to baseline (?Grade 2) 3. Patient presenting with cardiac disorders defined by at least one of the following conditions: a) Patient with recent cardiac history (within 6 months) of: - Acute coronary syndrome - Acute heart failure (class III or IV of the NYHA classification) - Significant ventricular arrhythmia (persistent ventricular tachycardia, ventricular fibrillation, resuscitated sudden death) b) Patient with cardiac failure class III or IV of the NYHA classification c) Patient with severe conduction disorders which are not prevented by permanent pacing (atrio-ventricular block 2 and 3, sino-atrial block) d) Syncope without known aetiology within 3 months e) Uncontrolled severe hypertension, according to the judgment of the investigator, or symptomatic hypertension 4. Pregnant or nursing female patient 5. Patient with active central nervous system (CNS) metastasis or with history of CNS metastasis 6. Patient treated for a cancer other than epithelial ovarian cancer within 5 years before enrolment, with the exception of basal cell carcinoma or cervical cancer in situ 7. Patient with history of poor compliance or history of drug/alcohol abuse, or excessive alcohol beverage consumption that would interfere with the ability to comply with the study protocol, or current or past psychiatric disease that might interfere with the ability to comply with the study protocol or give informed consent La supervivencia global (SG) se define como el tiempo desde la fecha de la randomización hasta la fecha del fallecimiento documentado por cualquier causa. Overall Survival (OS) is defined as the time from the randomization to the date of documented death death due to any cause. ? Índice de supervivencia definido como el porcentaje de pacientes vivas en cada punto temporal. ? La supervivencia global libre de progresión (SLP) se define como el tiempo desde la fecha de randomización hasta la fecha de progresión documentada o muerte por cualquier causa durante el estudio. La progresión se valorará mediante TC de acuerdo con la versión 1.1 de los criterios RECIST tal como se definen en la tabla 5. ? El índice de SLP se define como el índice de pacientes sin progresión ni muerte en cada punto temporal. ? El tiempo global hasta la progresión (TP) se define como el periodo de tiempo desde la fecha de randomización hasta la fecha de la progresión documentada definida según la versión 1.1 de los criterios RECIST. ? El índice de TP se define como el índice de pacientes sin progresión ni muerte en cada punto temporal. ? La mejor respuesta se define como la mejor respuesta del conjunto de todos los puntos temporales del periodo de tratamiento. ? El índice de control de la enfermedad (ICE) se calcula con el número de pacientes con respuesta parcial, respuesta completa o enfermedad estable (RP + RC + EE) documentadas según la versión 1.1 de los criterios RECIST, dividido por el número de pacientes asignadas en cada punto temporal. ? Survival rate is defined as the proportion of patients alive at each time point ? Overall Progression Free Survival (PFS) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression or any cause of death during the study. Progression will be assessed by CT scan according to RECIST criteria version 1.1 as defined in Table 5. ? PFS rate is defined as the proportion of patients without progression or death at each time point ? Overall Time To Progression (TTP) is defined as the time from the randomization to the date of documented progression defined according to RECIST criteria version 1.1 ? TTP rate is defined as the proportion of patients without progression at each time point ? Best response is defined as best response across all time points during treatment period. ? Disease control rate (CRR ) is calculated as the number of patients with documented partial response, complete response or stable disease (CR + PR + SD) defined according to RECIST criteria version 1.1, divided by the number of patients allocated at each time point. El objetivo es evaluar la eficacia y seguridad de masitinib en combinación con gemcitabina frente a gemcitabina sola para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer epitelial de ovario avanzado/metastásico refractario al tratamiento de primera línea con platino o como tratamiento de tercera línea. ? Supervivencia global (SG). The objective is to evaluate the efficacy and safety of masitinib in combination with gemcitabine versus gemcitabine alone in advanced / metastatic epithelial ovarian cancer patients in second line being refractory to first line platinum treatment or in third line. ? Overall survival (OS) ? Índice de supervivencia a 6 meses ? Supervivencia libre de progresión (SLP) ? Índice semanal de SLP cada 8 semanas ? Tiempo hasta la progresión (TP) ? Índice de TP cada 8 semanas ? Índice de mejor respuesta durante el estudio ? Índice de control de la enfermedad (RC + RP + EE) ? Niveles de biomarcadores tumorales (CA 125) ? Calidad de vida cada 8 semanas - Según el cuestionario EORTC QLQ-C30 - Estado funcional ECOG - Uso de analgésicos - Mejoría del dolor (VAS) ? Evaluación farmacogenómica de genes seleccionados ? Perfil de seguridad según la clasificación NCI-CTCAE v4.03. ? Survival rate every 6 months ? Progression Free Survival (PFS) ? PFS rate week every 8 weeks ? Time To Progression (TTP) ? TTP rate every 8 weeks ? Best response rate during the study, ? Disease control rate (CR + PR + SD) ? Tumor biomarkers levels (CA 125) ? Quality of Life every 8 weeks - according to the EORTC QLQ-C30 questionnaire - ECOG Performance Status - Analgesic intake - Pain improvement (VAS) ? Pharmacogenomic assessment of selected genes ? Safety profile using the NCI-CTCAE v4.03 classification fecha del fallecimiento documentado Date of documented death Cada 8 semanas Every 8 weeks El cáncer de ovario es el segundo cáncer más común del sistema reproductivo femenino y es la causa principal de muerte por cáncer ginecológico. El tratamiento habitual del cáncer epitelial de ovario avanzado (CEO) es la cirugía citorreductora primaria. La quimioterapia neoadyuvante o adyuvante incluye tanto el carboplatino solo como en combinación con paclitaxel. . Si bien la combinación de cirugía y quimioterapia da resultados de respuesta completa en el 75% de las pacientes, entre el 38% y el 56% sufrirá una recaída pasado el tiempo y necesitarán tratamiento con quimioterapia en segunda línea. A pesar de los avances de los tratamientos quirúrgicos y de quimioterapia, la resistencia de las células cancerígenas a los fármacos citotóxicos tradicionales es un importante obstáculo en el tratamiento clínico del cáncer de ovario. Los nuevos tratamientos en estudio representan un atractivo y novedoso enfoque terapéutico que podría mejorar la eficacia y reducir la toxicidad, así como eludir la resistencia a la quimioterapia en el CEO.Ovarian cancer is the second most common cancer of the female reproductive system, and is the leading cause of death from a gynecologic cancer. Standard treatment of advanced epithelial ovarian cancer (EOC) is primary debulking surgery. Neoadjuvant or adjuvant chemotherapy comprises either carboplatin alone or in combination with paclitaxel. . Although the combination of surgery and chemotherapy results in complete response for 75% of patients, 38-56% will later relapse and they wil need a second line of treatment with chemotherapy. Despite advances in surgical and chemotherapeutic approaches, the resistance of cancer cells to traditional cytotoxic agents is a major obstacle in clinical cancer therapy of ovarian cancer. Targeted therapies represent attractive new therapeutic approaches that may improve effectiveness and decrease the toxicities as well as circumvent chemo-resistance in EOCAB SCIENCEC/Aribau 112, 5º, 1ª 08036 Barcelona34 93 323347234 93 4516609regulatory.abscience@alphabioresearch.comSonia LagunaNA000000000011100001100110010000000000000110860ORG-1000411712COMPLEXO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE SANTIAGOChoupana (Da), s/nSANTIAGO DE COMPOSTELA15706CORUÑAGALICIAOncologiaJuan Cueva0ORG-1000230812HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO DE VALENCIAAv. Tres Cruces, 2VALENCIA46014VALENCIACOMUNITAT VALENCIANAOncologíaCristina Caballero0ORG-1000231032HOSPITAL UNIVERSITARI SON ESPASESCarretera Valdemossa, 79PALMA DE MALLORCA07120 BALEARS, ILLESOncologíaJesus Alarcon0ORG-1000286462HOSPITAL UNIVERSITARIO LA PAZPº de la Castellana, 261MADRID28046MADRIDMADRID, COMUNIDAD DEOncologiaAndres Redondo0ORG-1000285322HOSPITAL UNIVERSITARIO PUERTA DE HIERRO MAJADAHONDAJoaquín Rodrígo, 2MAJADAHONDA28222MADRIDMADRID, COMUNIDAD DEOncologíaConstanza MaximianomasitinibmasitinibAB1010masitinib mesylate|0Comprimido recubierto con películaFilm-coated tabletmasitinibmasitinibAB1010masitinib mesylate|0Comprimido recubierto con películaFilm-coated tablet